胰島素：生命激素的精準(zhǔn)舞蹈------------------------------------------，一股混合著消毒水和丙酮的氣味撲面而來。丙酮的味道有點像爛蘋果，那是糖尿病酮癥酸中毒患者呼出的氣體**有的標(biāo)志。林知藥快步走進去，心電監(jiān)護的滴滴聲急促而規(guī)律，病床上躺著一個二十出頭的年輕女孩，面色潮紅，呼吸深大而費力，嘴唇干裂，整個人像是被什么東西從內(nèi)部烤干了。：血糖二十八毫摩爾每升，血酮體強陽性，動脈血氣pH七點二，碳酸氫根十二毫摩爾每升。典型的酮癥酸中毒?；颊叩哪赣H站在床邊，手捂著嘴，眼淚無聲地往下掉?！八且恍吞悄虿?，確診三年了。”母親的聲音幾乎是從喉嚨里擠出來的，“最近她說不想**了，覺得麻煩，同學(xué)也總問她為什么要**，她就偷偷停了胰島素。今天早上我叫她起床發(fā)現(xiàn)她昏迷了，怎么都叫不醒?！?，對身邊的住院醫(yī)師說：“靜脈泵入胰島素，按每小時每公斤零點一單位的速度，同時補液，第一個小時先給十五到二十毫升每公斤的生理鹽水。每小時測一次血糖，兩小時測一次電解質(zhì)和血氣?！?，語氣沉穩(wěn)但帶著不容置疑的力量：“我們現(xiàn)在用的胰島素是短效的，直接靜脈給，起效非?？臁：⒆蝇F(xiàn)在體內(nèi)嚴(yán)重缺乏胰島素，血糖高得像糖漿一樣黏稠，血液偏酸，有很多酮體。胰島素就是解藥，它能把糖送進細(xì)胞里，讓身體停止燃燒脂肪產(chǎn)生酮體。您放心，我們處理這類病人很有經(jīng)驗?！?，但問題一個接一個：“她以后還能不能不**？有沒有口服的胰島素？聽說有那種一天打一次的，是不是真的？”。他安排護士先做好靜脈通路和泵入準(zhǔn)備，然后拉著母親坐到監(jiān)護室外面的椅子上，開始了一段關(guān)于胰島素的徹底講解?！澳畠旱玫囊恍吞悄虿。亲陨砻庖呦到y(tǒng)攻擊了胰腺里生產(chǎn)胰島素的細(xì)胞，那些細(xì)胞叫貝塔細(xì)胞。貝塔細(xì)胞被破壞之后，身體就無法生產(chǎn)胰島素了。胰島素是什么呢？您可以把它想象成一把鑰匙。”，掌心朝上，五指張開?！拔覀兂韵氯サ奶妓衔?，在腸道里被分解成葡萄糖，葡萄糖通過血液被運送到全身。每一個細(xì)胞表面都有門，門上有鎖。葡萄糖要進入細(xì)胞，必須用鑰匙打開鎖。胰島素就是那把鑰匙。沒有鑰匙，葡萄糖進不了細(xì)胞，只能在血液里飄著，血糖就高了。同時細(xì)胞得不到葡萄糖，以為身體在挨餓，于是開始燃燒脂肪來供能。脂肪燃燒的產(chǎn)物就是酮體，酮體是酸性的，大量堆積在血液里就變成了酮癥酸中毒，這就是您女兒現(xiàn)在的狀況。”，雖然眼淚還在流，但眼神已經(jīng)從恐慌變成了專注?！澳前谚€匙是怎么工作的呢？從分子層面說，胰島素是一個蛋白質(zhì)，由兩條鏈組成，一條叫A鏈，有二十一個氨基酸，另一條叫*鏈，有三十個氨基酸。兩條鏈之間由兩個二硫鍵連接在一起，像一個手拉手的結(jié)構(gòu)。這個結(jié)構(gòu)非常精密，稍微改變一點，鑰匙就不好用了或者壓根打不開鎖?！保骸凹?xì)胞表面有一個專門的接收器，叫胰島素受體。這個受體就像一個鎖芯，它本身是一種酪氨酸激酶。您不用記這個拗口的名字，只需要知道當(dāng)胰島素這把鑰匙**鎖芯之后，鎖芯會自己激活自己，然后引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)。”：“胰島素受體激活之后，會反過來激活一個叫做胰島素受體底物的蛋白質(zhì)，這個底物再去激活一條叫磷脂酰肌醇三激酶的通路，最后這個通路會調(diào)動一種叫做葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白四號的分子。這個轉(zhuǎn)運蛋白平時藏在細(xì)胞的倉庫里，收到信號后才會跑到細(xì)胞表面，把葡萄糖搬進去。”：“所以整個過程是這樣的——胰島素和受體結(jié)合，信號傳進去，轉(zhuǎn)運蛋白出動，葡萄糖進入細(xì)胞。您看，胰島素只是第一張多米諾骨牌，它倒了之后，后面的事情就自動發(fā)生了。一型糖尿病的患者，連第一張牌都沒有，后面的所有事情都不會發(fā)生。所以必須要從外面補充胰島素?！?br>母親點了點頭：“那為什么不能吃呢？為什么要**？”
“因為胰島素是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)到了胃里，胃酸和消化酶會把它分解成氨基酸，就像把一個肉丸子嚼碎了，它就失去了原來的功能。所以口服胰島素是不可能的，它會直接被消化掉，根本進不到血液里。只能通過注射的方式，直接進入皮下或者靜脈。”
林知藥停頓了一下，決定從胰島素的歷史講起，讓母親知道她女兒并不是孤立無援的，人類和這個疾病的斗爭已經(jīng)有一百多年了。
“一九二一年，***有一個年輕的醫(yī)生叫弗雷德里克·班廷。他對外科很感興趣，但他在多倫多大學(xué)有一個實驗室，條件非常簡陋，只有十條狗和一些簡單的儀器。他的合作者是一個叫查爾斯·貝斯特的醫(yī)學(xué)生。他們想到了一個辦法——把狗的胰腺導(dǎo)管結(jié)扎，讓胰腺的消化腺萎縮，只留下那些生產(chǎn)胰島素的貝塔細(xì)胞團，然后把這些細(xì)胞團取出來提取有效成分?！?br>他放慢了語速：“一九二一年七月二十七日，他們給一只被切除了胰腺、處于糖尿病昏迷的狗注**提取物。那只狗的血糖從二十毫摩爾每升降到了五點六，意識恢復(fù)了，站了起來。那是人類歷史上第一次用外源性的胰島素救活一只瀕死的糖尿病動物?！?br>母親的眼睛亮了。
“一九二二年一月，一個十四歲的男孩叫倫納德·湯普森，在多倫多總醫(yī)院接受了第一次胰島素注射。他當(dāng)時已經(jīng)瘦得皮包骨，酮癥酸中毒昏迷，所有人都覺得沒救了。注射之后，他的血糖下降了，酮體消失了，意識恢復(fù)了。這個男孩后來靠著胰島素活到了二十七歲，最后死于一次意外事故，而不是糖尿病。在那個年代，一型糖尿病的患者從確診到死亡通常不超過一年。胰島素把這個時間延長了幾十年?！?br>林知藥頓了頓：“班廷和他的導(dǎo)師麥克勞德在一九二三年就獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這是諾貝爾獎歷史上最快的一次頒獎，從發(fā)現(xiàn)到獲獎只用了兩年。班廷覺得貝斯特也應(yīng)該被認(rèn)可，就分了一半獎金給他。麥克勞德覺得他的助手科利普也有貢獻，也分了一半。這是一個體面的故事?！?br>母親問：“那現(xiàn)在的胰島素和當(dāng)年的提取物一樣嗎？”
“不一樣。當(dāng)年的提取物是從牛和豬的胰腺里提取的，純度不高，而且牛的胰島素和人的胰島素結(jié)構(gòu)上有幾個氨基酸的差異，有些人會過敏。到了一九八二年，人類歷史上第一個基因工程藥物上市了——重組人胰島素。科學(xué)家把人類編碼胰島素的基因**大腸桿菌的環(huán)狀脫氧核糖核酸里，讓大腸桿菌變成一個個微型工廠，批量生產(chǎn)和人自身胰島素完全一樣的蛋白質(zhì)?！?br>他用手比劃了一個擴大的動作：“從幾公里的細(xì)菌培養(yǎng)液里，就能提取出幾公斤的純胰島素。從此再也不需要從動物身上提取了，產(chǎn)量無限，純度高，不會過敏。這是生物技術(shù)的里程碑?！?br>母親又問：“我女兒之前用的是門冬胰島素和甘精胰島素，她說這些不是人的胰島素？名字聽起來很奇怪?！?br>“這個問題太關(guān)鍵了?！绷种幷酒饋?，從口袋里拿出兩支胰島素筆，一支是門冬胰島素，一支是甘精胰島素，“這些是人胰島素的類似物，簡單說就是在人胰島素的結(jié)構(gòu)上做了小小的修改，讓它的作用特點發(fā)生變化?！?br>他舉起門冬胰島素的筆：“您看這個，門冬胰島素。它的結(jié)構(gòu)是人的胰島素*鏈上第二十八位的氨基酸，本來是脯氨酸，被換成了天冬氨酸。就這一個改變，讓胰島素分子不容易自己聚集成六聚體，大部分以單體的形式存在。單體的吸收速度非常快，注射后十五分鐘就起效，一到一個半小時達(dá)到高峰，作用持續(xù)三到五個小時。所以它模擬的是人吃飯后胰腺快速分泌的那一波胰島素，叫做餐時胰島素。注射后必須馬上吃飯，不能等?！?br>他換到甘精胰島素的筆：“這個叫甘精胰島素。它的改變更多一些，A鏈第二十一位的天冬酰胺換成了甘氨酸，*鏈的末尾加了兩個精氨酸。這些改變讓胰島素在酸性環(huán)境中溶解，注射到中性的皮下組織中后，它就會析出微小的沉淀，這些沉淀像一個儲庫，緩慢地釋放胰島素分子。所以它沒有明顯的高峰，作用平穩(wěn)持續(xù)二十四小時左右。它模擬的是人胰腺在兩餐之間和夜間持續(xù)分泌的那一波胰島素，叫做基礎(chǔ)胰島素?！?br>他在紙上畫了兩條曲線，一條是尖尖的高峰，另一條是平緩的直線：“您看，人正常的胰島素分泌就是這樣的，一頓飯一個高峰，兩餐之間一條直線。門冬胰島素模擬高峰，甘精胰島素模擬直線。把這兩種配合起來，就能幾乎完美地模擬一個健康人的胰島素分泌模式。這就是為什么叫‘類似物’，它們是胰島素的改良版本，比人胰島素本身更好用。”
母親又問了：“那以前的胰島素是什么樣的？為什么要改？”
林知藥把時間線拉回去：“在類似物出現(xiàn)之前，我們用的是短效人胰島素，普通胰島素。它的起效時間需要三十分鐘到一個小時，高峰在兩到四個小時，持續(xù)六到八個小時。您想想，如果注射后三十分鐘才起效，那您必須在注射后三十分鐘才能吃飯，不能馬上吃。而且它的高峰不夠尖，持續(xù)時間又太長，很容易在下一頓飯之前造成低血糖?！?br>他繼續(xù)解釋：“還有一種叫中效胰島素，它是把人胰島素和魚精蛋白結(jié)合，形成一種混懸液，注射后吸收很慢，作用持續(xù)十二到十八個小時。但這種制劑需要搖勻，而且每天要打兩次，吸收也不穩(wěn)定。還有長效人胰島素，就是加了鋅的胰島素，作用時間更長但同樣不穩(wěn)定。到了甘精胰島素，一切都變了，一天一次，平穩(wěn)無峰，低血糖風(fēng)險大大降低?！?br>母親把兩支筆放在手心里，像是握著兩件精密的儀器。
“那預(yù)混胰島素是什么？我聽說有些病人用那種。”
“預(yù)混胰島素是把速效或短效胰島素和中效胰島素按一定比例混合，比如三份速效七份中效，或者五五分。它的好處是一天只打兩到三次，不用分開打基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素，方便。壞處是靈活度差，比如今天不想吃那么多飯，但已經(jīng)打了固定劑量的胰島素，就有可能低血糖。一般建議用基礎(chǔ)加餐時的方案，雖然每天多打一兩針，但更靈活、更安全?！?br>護士從監(jiān)護室出來，報告說靜脈泵入的胰島素已經(jīng)起效，患者的血糖從二十八降到了十六，血酮體開始下降，呼吸也平穩(wěn)了一些。林知藥點了點頭，和母親一起回到監(jiān)護室。
他站在床邊，看著女孩的臉色從灰白漸漸有了一絲紅潤。心電監(jiān)護上的數(shù)字在緩慢地改善。他指著女孩的手臂說：“等她清醒之后，她需要重新學(xué)習(xí)注射技術(shù)。我注意到她之前注射的位置都在肚臍周圍，而且很多針眼集中在同一個區(qū)域?！?br>母親湊近看了看，確實肚臍兩側(cè)有幾個明顯的色素沉著。
“這就是問題所在。胰島素注射需要輪換位置，不能總打一個地方。長期在同一部位注射會導(dǎo)致脂肪肥大或者脂肪萎縮，這些異常的組織會改變胰島素的吸收速度和效果。今天打肚子左邊，明天打右邊，后天打大腿外側(cè)，大后天打上臂外側(cè)。而且不同部位的吸收速度不一樣，肚子最快，上臂其次，大腿最慢。所以要記住每個部位的吸收特點，根據(jù)飯前血糖水平選擇合適的部位。”
林知藥拿出一張注射部位輪換圖，用紅筆圈出可用的區(qū)域：“還有一個很容易忽視的細(xì)節(jié)，注射后會從針尖漏出幾滴胰島素，這叫針頭漏液。如果漏出來，您打的劑量就不準(zhǔn)了。解決辦法是注射后保持針頭在皮下停留十秒鐘，然后***之前先松開捏起的皮膚。每次必須換新針頭，絕對不能重復(fù)使用。重復(fù)使用的針頭會在針尖形成毛刺，損傷皮下組織，還會滋生細(xì)菌?！?br>母親把這些細(xì)節(jié)記在了手機備忘錄里。
林知藥轉(zhuǎn)向低血糖的話題，這是所有胰島素使用者最怕的問題。“低血糖的定義是血糖低于三點九毫摩爾每升，嚴(yán)重的低血糖會導(dǎo)致意識喪失、抽搐、甚至死亡。胰島素最大的風(fēng)險就是低血糖，尤其是當(dāng)您打了胰島素但不吃飯，或者吃飯?zhí)?，或者運動量太大沒有相應(yīng)減少胰島素劑量?！?br>他教母親十五十五法則：“如果患者出現(xiàn)饑餓感、心慌、手抖、出冷汗、頭暈，馬上測血糖。如果低于三點九，立刻吃十五克葡萄糖。十五克葡萄糖是多少？三塊方糖，或者半杯果汁，或者半罐可樂，或者三片葡萄糖片。不要吃巧克力、冰激凌、餅干，因為它們含有脂肪，會減慢糖的吸收。吃完之后等十五分鐘，再測一次血糖。如果仍然低于三點九，再吃十五克葡萄糖。如果兩次之后還不行，或者患者已經(jīng)意識不清了，就不能再經(jīng)口進食了，要用胰高血糖素注射液。家庭必須備一支胰高血糖素，知道怎么用?！?br>母親問：“那如果她意識不清了，我能不能往她嘴里灌糖水？”
“絕對不能。意識不清的患者吞咽反射消失，灌任何東西都可能嗆進氣管，導(dǎo)致窒息和吸入性**。這時候唯一正確的做法是肌肉注射胰高血糖素，然后叫救護車?！?br>林知藥從柜子里拿出一支演示用的胰高血糖素盒子，拆開給母親看：“這個藥是粉劑，需要用注射器里帶的無菌水溶解，然后像打胰島素一樣打到肌肉里。打完之后十五到二十分鐘，肝臟會釋放儲存的葡萄糖，血糖回升。打完之后患者可能會嘔吐，所以要讓患者側(cè)臥，防止嘔吐物吸入?！?br>母親的臉色又白了，但這次不是恐慌，而是認(rèn)真記住每一個步驟。
女孩的狀況越來越好，血糖降到了十二，已經(jīng)能睜眼了。她茫然地看著周圍，嘴里含糊地喊著“媽媽”。母親撲過去抓住她的手，母女倆的額頭貼在一起。
林知藥沒有打擾她們，轉(zhuǎn)身回到了藥劑科。他調(diào)出了這個女孩的用藥記錄，發(fā)現(xiàn)她之前用的是預(yù)混胰島素，每天兩次，劑量固定在早餐前二十單位、晚餐前十二單位。這種固定劑量的方案對于生活規(guī)律的人是可以的，但對于一個二十歲的女孩來說，她的社交活動、飲食規(guī)律、運動量都不固定，很容易出問題。
他寫了一份用藥建議，建議改用基礎(chǔ)加餐時的方案：每天一次的甘精胰島素作為基礎(chǔ)，每餐前的門冬胰島素根據(jù)飯前血糖和飯量調(diào)整。同時建議使用胰島素泵，一種可以持續(xù)皮下輸注胰島素的電子設(shè)備，能更好地模擬生理分泌。
下午，女孩完全清醒了，能坐起來喝粥了。林知藥去查房的時候，她正在和母親說話?？吹搅种庍M來，女孩低下頭，像是做錯了事的孩子。
“林醫(yī)生，我錯了，我不該停胰島素的?！?br>林知藥拉開椅子坐下，語氣平靜：“你不用跟我道歉，你要對自己的身體負(fù)責(zé)。你停了一天胰島素就差點要了命，這個代價太大了。你知道一型糖尿病是什么嗎？它不是你的錯，你的免疫系統(tǒng)攻擊了你的胰腺，這不是你能控制的。但你完全可以控制的是，每天**、測血糖、調(diào)整劑量，讓這個病不影響你的正常生活。”
女孩的眼眶紅了：“我不想**，我每次**同學(xué)都用那種眼神看我?！?br>“你同學(xué)是幾歲的人？二十歲？二十歲的成年人要有成年人的思維方式。你**是為了活著，這沒有什么見不得人的。世界上有幾千萬一型糖尿病患者，有奧運冠軍、有演員、有**家、有宇航員，他們每天都**，沒有一個人因此低人一等。反而那些明知自己有病卻不治療的人，才是對自己的不負(fù)責(zé)任。”
林知藥從口袋里拿出一塊餅干，掰成兩半，把其中一半放在女孩手心里：“你知道胰島素最神奇的地方是什么嗎？它不是像化療藥那樣殺傷什么東西，它只是在做一件很溫柔的事——打開細(xì)胞的鎖，讓糖進去。你不缺胰島素受體，你的鎖是好的，你缺的是鑰匙。我們現(xiàn)在給你配上鑰匙，你就能和所有人一樣正常生活、正常吃飯、正常運動、正常畢業(yè)、正常結(jié)婚生孩子。前提是你得每天用這把鑰匙?！?br>女孩把餅干捏在手心里，沒有吃。她說：“林醫(yī)生，我會好好**的。你能不能幫我設(shè)計一個方案，讓我一天只打兩次？”
“一天兩次的方案是預(yù)混胰島素，它的確方便，但不適合你。你的飲食不規(guī)律，運動量變化大，預(yù)混胰島素會讓你更容易低血糖。我建議你考慮胰島素泵?！?br>他在紙上畫了一個胰島素泵的示意圖：“這個設(shè)備大概像傳呼機那么大，連接一根細(xì)管子，管子末端有一個小小的軟針頭埋在皮下。泵里裝的只有速效胰島素，它會按設(shè)置好的速度持續(xù)地、微量地輸注，模擬基礎(chǔ)胰島素。吃飯的時候，你按一下按鈕，它再額外輸注一個量，模擬餐時胰島素。用泵的話，你一天只需要每兩三天換一次針頭，平時不用**。而且泵可以精細(xì)調(diào)整劑量，甚至可以預(yù)測低血糖然后暫停輸注。”
女孩的眼睛亮了：“那我能用嗎？”
“需要用一段時間來調(diào)整參數(shù)，通常需要住院幾天，學(xué)習(xí)和泵配合。價格不便宜，耗材也需要定期更換。但如果你經(jīng)濟條件允許，這是目前最接近生理模式的治療方案。如果不允許，用筆每天打四針也一樣有效，只是需要多一點毅力?！?br>女孩和母親對視了一眼，母親點了點頭。
林知藥站起來準(zhǔn)備離開，走到門口又回頭說了一句：“對了，你之前總打肚臍兩側(cè)，現(xiàn)在腹部左右兩側(cè)都有硬結(jié)，需要休息至少兩周不打那些部位。先打上臂和外側(cè)大腿。兩周之后再換回來。記住，每次**之前用酒精棉消毒，等酒精干了再打，否則酒精會順著針眼進去引起刺痛?！?br>女孩說：“林醫(yī)生，我還有一個問題。如果我打胰島素打多了，怎么辦？”
“打多了就是低血糖。輕度低血糖按十五十五法則處理，吃糖。嚴(yán)重低血糖用胰高血糖素。但最根本的是預(yù)防——每次打之前確認(rèn)劑量，不要憑感覺估摸。如果你用的是胰島素筆，每次擰到準(zhǔn)確的刻度。如果你用的是注射器，看清楚單位。很多低血糖事故是因為看錯了單位，把二十單位看成了十二單位?！?br>他走之前加了一句：“還有，胰島素要避光保存，沒開封的放冰箱冷藏，二到八度，不能冷凍。冷凍之后胰島素會變性，失效。已經(jīng)開封的可以在室溫下保存二十八天，超過二十八天就要扔掉，即使沒用完。因為室溫下胰島素會慢慢降解，效價下降?！?br>晚上，林知藥在**本上記錄了今天的案例，并在用藥安全提示欄加了一行：“所有胰島素使用患者，必須掌握低血糖識別與處理。強烈建議家庭常備胰高血糖素。注射部位輪換圖貼在患者常注射的地方?！?br>他合上本子，想起了一句話。胰島素發(fā)現(xiàn)者班廷曾經(jīng)說過：“胰島素不屬于我，它屬于世界?！边@句話在一百年后的今天依然成立。胰島素雖然沒有治愈糖尿病，但它把一種致命的疾病變成了一種可以管理的慢性病。一個小分子，兩萬分之一克的劑量，就能讓一個瀕死的人站起來。
窗外又一輛救護車呼嘯而來，林知藥站起來，整理了一下白大褂。今晚還會有更多的患者、更多的故事、更多的藥物需要他去講解。他走在醫(yī)院的走廊上，走廊盡頭的燈光把他的影子拉得很長很長。